邁克爾（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 飾）在同伴的幫助下搞垮了“公司”， 但邁克爾腦中還有一個腫瘤。就在他和懷胎八月的莎拉（莎拉·韋恩·卡麗絲 Sarah Wayne Callies 飾）結了婚，還來不及度蜜月享受新婚生活時，莎拉就因為殺了克里斯蒂娜·斯科菲爾德而被捕關進了Miami-Dade女子監獄，在獄中她遇到了格雷琴。而坎特茲將軍也被關進了Miami-Dade男子監獄，當不久要坐上電椅的他得知莎拉的境地時，懸賞十萬美元加害于她。邁克爾為了自己愛的人和尚未出世的孩子，決定聯手哥哥林肯（多米尼克·珀塞爾 Dominic Purcell 飾）故技重施，幫助莎拉越獄。這一次，他們不得不最后一次鋌而走險……